یکی از مهم‌ترین ابعاد روحی و روانی انسفالیت خود ایمنی، تغییرات در خلق و خو و رفتار فرد است. بیمار ممکن است رفتارهایی کاملاً متفاوت از گذشته نشان دهد که ناشی از التهاب مغزی است. این تغییرات عبارتند از:

• اضطراب و نگرانی: بیماران مبتلا به انسفالیت خود ایمنی ممکن است با اضطراب شدید، نگرانی‌های بی‌دلیل و افکار منفی مواجه شوند. این اضطراب می‌تواند از ترس از دست دادن کنترل، اختلالات حافظه، یا آینده بیماری ناشی شود.
• افسردگی: بسیاری از بیماران مبتلا به انسفالیت خود ایمنی به افسردگی مبتلا می‌شوند. این افسردگی ممکن است ناشی از تغییرات شیمیایی در مغز، اختلالات خواب، یا حتی تجربه درد و ناراحتی جسمی باشد.
• تحریک‌پذیری و تغییرات خلقی: تغییرات ناگهانی در خلق و خو، مانند بروز عصبانیت، بی‌تابی، یا افسردگی شدید، از جمله علائم رایج در بیماران مبتلا به انسفالیت خود ایمنی است. این تغییرات خلقی می‌تواند به‌طور چشمگیری بر روابط اجتماعی بیمار و کیفیت زندگی او تأثیر بگذارد.
• اختلالات روان‌پریشی: برخی بیماران ممکن است به توهمات یا هذیان دچار شوند. در موارد شدیدتر، ممکن است مشکلات روانی از جمله جنون یا اختلالات روان‌پریشی حاد ایجاد شود که به شدت بر وضعیت روانی بیمار تأثیر می‌گذارد.