انسفالیت لیمبیک ضد LGI1
نویسنده: دکتر سعید شاه بیگی متخصص نورولوژی فلوشیپ ام اس و انسفالیت های التهابی
مقدمه
انسفالیت آنتیبادی LGI1 (گلیومای غنی از لوسین غیرفعال شده ۱) نوعی انسفالیت لیمبیک با واسطه اتوآنتیبادی است. این شایعترین انسفالوپاتی با واسطه آنتیبادی در افراد بالای ۵۰ سال است. این بیماری اولین بار در سال ۲۰۱۰ به طور دقیق توصیف شد. با این حال، این سندرم بالینی در سال ۲۰۰۴ در ارتباط با آنتیبادیهای کانال پتاسیم وابسته به ولتاژ نیز مشاهده شد – بعداً مشخص شد که هدف واقعی این آنتیبادیها LGI1 بوده است.
LGI1 پروتئین گلیوما غیرفعالشده غنی از لوسین ۱ که با نام LGI1 نیز شناخته میشود ، پروتئینی است که در انسان توسط ژن LGI1 کدگذاری میشود. این پروتئین ممکن است یک سرکوبکننده متاستاز باشد.
اکثر موارد انسفالیت لیمبیک با تومور (تشخیص داده شده یا نشده) مرتبط هستند. در مواردی که علت تومور باشد، بهبودی تنها پس از برداشتن کامل تومور امکانپذیر است که همیشه امکانپذیر نیست.
انسفالیت لیمبیک بر اساس اتوآنتیبادی ایجادکننده بیماری طبقهبندی میشود. شایعترین انواع آن عبارتند از:
• آنتیژن Hu که با کارسینوم سلول کوچک ریه مرتبط است
• آنتیبادی ضد Ma2 ، مرتبط با تومورهای سلولهای زایا در بیضه
• ضد NMDAR ، مرتبط با تومورهای تخمدان، معمولاً تراتوم
• آنتی بادی ضد LGI1
اهمیت بالینی
از زمان کشف اولیه، ژن LGI1 در کنترل متاستاز سرطان و استعداد ابتلا به صرع نقش داشته است . پس از مطالعات پیوستگی ژنتیکی که فرم ارثی صرع نسبی اتوزومال غالب با ویژگیهای شنوایی ( ADPEAF ) را در ناحیه کروموزومی 10q24 قرار دادند، تجزیه و تحلیل جهش اعضای مبتلا در این خانوادهها نشان داد که LGI1 عامل اصلی این بیماری است.
اخیراً نشان داده شده است که LGI1 هدف اصلی اتوآنتیبادیهای انسانی است که کمپلکسهای کانال پتاسیم وابسته به ولتاژ را از بافت مغز پستانداران رسوب میدهند. آنتیبادیهای LGI1 در بیماران مبتلا به انسفالیت لیمبیک و در بیماران مبتلا به تشنجهای دیستونیک صورت و بازو ( FBDS ) یافت میشوند. FBDS نوعی صرع است که اخیراً توصیف شده است و با تشنجهای مکرر و کوتاه مدت که بازو و صورت را تحت تأثیر قرار میدهند، مشخص میشود. به نظر میرسد که آنها به ایمونوتراپی نسبت به داروهای ضد صرع، ترجیحاً پاسخ میدهند.
LGI1 یک پروتئین عصبی ترشح شده است که به تنظیم ارتباط بین نورونها کمک میکند. محققان مشخص کردهاند که LGI1 به پروتئینهای گیرنده روی سطح نورونها متصل میشود که به LGI1 کمک میکند تا به نورونها سیگنال ارسال کند. این پروتئینها و سایر پروتئینها در کنار هم به کنترل آزادسازی برخی مواد شیمیایی مغز به نام انتقالدهندههای عصبی کمک میکنند که به نورونهای همسایه اجازه میدهند تا با یکدیگر ارتباط برقرار کرده و سیگنالها را در سراسر مغز تقویت کنند. LGI1 در درجه اول در نورونهای مغز، از جمله بخشی از مغز به نام لوب گیجگاهی، یافت میشود. لوب گیجگاهی مغز در حافظه و احساسات نقش دارد و اختلال در آن به ویژه در ایجاد تشنج آسیبپذیر است.
The LGI1 protein molecular structure- physiological functions and disruption-related seizures
اپیدمیولوژی و تاریخچه
انسفالیت آنتیبادی LGI1 دومین نوع شایع انسفالیت خودایمنی در کل و شایعترین نوع آن در افراد بالای ۵۰ سال است. مردان بیشتر از زنان (۲:۱) به آن مبتلا میشوند و در کودکان بسیار نادر است.
از سال ۱۹۹۹، پس از انتشار گزارش موردی از یک نوجوان ۱۵ ساله هندی تبار اهل آفریقای جنوبی که پس از ابتلا به انسفالیت هرپس سیمپلکس نوع ۱ دچار از دست دادن حافظه تحت حاد شد، موارد مشابهی از LE غیر پارانئوپلاستیک شرح داده شده است، همانطور که ارتباط آن با آنتی بادی های خودکار و پاسخ به استروئید نیز شرح داده شده است. انسفالیت لیمبیک مرتبط با آنتی بادی های کانال پتاسیم وابسته به ولتاژ (VGKC-Abs) اغلب ممکن است غیر پارانئوپلاستیک باشد. یک مطالعه اخیر بر روی ۱۵ مورد انسفالیت لیمبیک، افزایش VGKC-Abs مرتبط با اختلالات غیر پارانئوپلاستیک و بهبودی پس از درمان سرکوب کننده سیستم ایمنی را نشان داد.
طبقه بندی
انسفالیت لیمبیک به طور کلی به دو نوع تقسیم میشود:
• انسفالیت لیمبیک پارانئوپلاستیک
• انسفالیت لیمبیک غیرپارانئوپلاستیک
انسفالیت لیمبیک پارانئوپلاستیک (PNLE) ناشی از سرطان یا تومور است و ممکن است با برداشتن تومور درمان شود.
انسفالیت لیمبیک غیر پارانئوپلاستیک (NPLE) با سرطان مرتبط نیست. این بیماری که از PNLE شایعتر است، ناشی از عفونت، اختلال خودایمنی یا سایر شرایطی است که ممکن است هرگز شناسایی نشوند.
علائم
تشنجهای دیستونیک صورت و بازو (FBDS) شایعترین نوع تشنج مرتبط با این نوع انسفالیت هستند و در حدود ۶۰٪ موارد مشاهده میشوند. فرد مبتلا به FBDS معمولاً در طول دورهها بیدار به نظر میرسد. در ابتدا، آنها گاهی اوقات دچار پرشهای عضلانی غیرارادی در بازو و صورت خود، در همان طرف، میشوند. FBDS ممکن است فقط به عنوان یک دوره نادر شروع شود که ۱ تا ۳۰ ثانیه طول میکشد، اما به تدریج افزایش مییابد و بسیار مکرر میشود، اغلب صدها بار در روز.
Faciobrachial dystonic seizure (FBDS) can be triggered by swallowing in LGI1 encephalitis
همچنین، بیماران انواع دیگری از تشنج از جمله تشنجهایی که شامل احساس لرز و تکان خوردن دهان و انگشتان است را تجربه میکنند.
FBDS و سایر تشنجها در بیماران مبتلا به انسفالیت آنتیبادی LGI1 معمولاً زودتر از سایر علائم ظاهر میشوند. از آنجایی که تصور میشود درمان زودهنگام نتایج را بهبود میبخشد، بنابراین تشخیص آنها مهم است. سایر علائم مرتبط با انسفالیت آنتیبادی LGI1 عبارتند از: اختلال شناختی، که اغلب به صورت نقص حافظه، تشنج (از جمله FBDS)، اختلال خواب، اختلالات روانی و رفتاری است.
اتیولوژی
انسفالیت لیمبیک با یک واکنش خودایمنی مرتبط است. در انسفالیت لیمبیک غیر پارانئوپلاستیک، این معمولاً به دلیل عفونت (معمولاً ویروس هرپس سیمپلکس) یا به عنوان یک اختلال خودایمنی سیستمیک است. انسفالیت لیمبیک مرتبط با سرطان یا تومورها، انسفالیت لیمبیک پارانئوپلاستیک نامیده میشود.
تشخیص
تشخیص انسفالیت لیمبیک بسیار دشوار است و معمولاً تشخیص آن هفتهها به تأخیر میافتد. برخی بیماران مبتلا به انسفالیت لیمبیک در ابتدا با انسفالیت هرپس سیمپلکس تشخیص داده میشوند، زیرا این دو سندرم را نمیتوان از نظر بالینی از هم تشخیص داد. انسفالیت HHV-6 (ویروس هرپس انسانی ۶) نیز از نظر بالینی از انسفالیت لیمبیک قابل تشخیص نیست.
حدود ۵۰٪ از اسکنهای MRI تغییراتی را در قسمتهای آسیبدیده مغز (بهویژه لوب گیجگاهی) نشان میدهند. مایع نخاعی میتواند افزایش تعداد گلبولهای سفید خون و سطح پروتئین را نشان دهد، اما اغلب کاملاً طبیعی است. از این رو، هم MRI و هم آزمایش مایع نخاعی میتوانند در این بیماران طبیعی باشند. بررسی امواج مغزی (“EEG”) اغلب فعالیت غیرطبیعی را در نواحی آسیبدیده نشان میدهد.
برخی از بیماران کاهش سطح سدیم خون را به عنوان سرنخی برای بیماری نشان میدهند، اگرچه این مورد را میتوان در بسیاری از شرایط یافت.
معیارهای تشخیصی
دو مجموعه معیار تشخیصی مورد استفاده قرار میگیرد. قدیمیترین آنها آنهایی هستند که توسط گولتکین و همکارانش در سال ۲۰۰۰ پیشنهاد شدهاند.
معیارهای گولتکین:
یا، تظاهرات پاتولوژیک انسفالیت لیمبیک:
یا، هر چهار مورد از:
• از دست دادن حافظه کوتاه مدت، تشنج یا علائم روانپزشکی که نشان دهنده درگیری سیستم لیمبیک است
• کمتر از ۴ سال بین شروع علائم عصبی و تشخیص سرطان
• رد متاستاز، عفونت، نقصهای متابولیک و تغذیهای، سکته مغزی و عوارض جانبی درمان که ممکن است باعث انسفالوپاتی لیمبیک شود.
• حداقل یکی از:
o مایع مغزی نخاعی (CSF) با یافتههای التهابی
o افزایش شدت نور در لوبهای گیجگاهی دو طرفه در MRI FLAIR یا T2
o نوار مغزی (EEG) همراه با صرع یا فعالیت آهسته که لوبهای گیجگاهی را به صورت کانونی درگیر میکند.
آیا توموری با این بیماری مرتبط است؟
تومور به ندرت دیده میشود، اما وقتی یافت شود، اغلب تومور غده تیموس در قسمت بالای قفسه سینه است.
تحقیقات
مایع مغزی نخاعی (CSF)
بررسی مایع مغزی نخاعی (CSF) نشان دهنده افزایش تعداد لنفوسیتها (اما معمولاً کمتر از ۱۰۰ سلول در هر میکرولیتر)؛ افزایش پروتئین CSF (اما معمولاً کمتر از ۱.۵ گرم در لیتر)، گلوکز طبیعی، افزایش شاخص IgG و باندهای الیگوکلونال است . بیمارانی که آنتیبادی علیه کانالهای پتاسیم وابسته به ولتاژ دارند، ممکن است آزمایش CSF کاملاً طبیعی داشته باشند.
تصویربرداری عصبی
MRI مغز، اساس تحقیقات اولیه برای تشخیص آسیبشناسی لوب لیمبیک است که در بیشتر موارد، افزایش سیگنال T2 را در یک یا هر دو لوب گیجگاهی نشان میدهد.
MRI سریال در LE به صورت یک بیماری حاد با ساختارهای گیجگاهی متورم یک یا دو طرفه شروع میشود که در بازیابی وارونگی میرایی مایع و سکانسهای وزنی T2، هیپراینتنس هستند. تورم و هیپراینتنس ممکن است ماهها تا سالها ادامه یابد، اما در بیشتر موارد، آتروفی پیشرونده گیجگاهی ایجاد میشود.
Typical-MRI-of-anti-LGI1-encephalitis-patients-A-E-MRI-of-a-patient-at-1-month-after
PET-CT
PET-CT یک بررسی ضروری نیست، اما میتواند در موارد مشکوک با MRI منفی برای تشخیص زودهنگام کمک کند.
نورو-الکتروفیزیولوژی
EEG عمدتاً فعالیت کند و صرعی غیر اختصاصی ناشی از لوبهای گیجگاهی است.
Isolated subtle asymmetric slowing on EEG leading to a diagnosis of autoimmune encephalitis
درمان
بیماران مبتلا به اتوآنتیبادیهای LGI1 به ایمونوتراپی بسیار خوب پاسخ میدهند و در بیش از ۹۵٪ از بیماران بهبود حاصل میشود. درمان به طور کلاسیک به عنوان ایمونوتراپی خط اول (کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین داخل وریدی یا تعویض پلاسما) توصیف میشود، و درمانهای ترکیبی اولیه اثربخشی بهتری را ارائه میدهند.
انسفالیت آنتیبادی LGI1/CASPR2 یک بیماری جدی است. بیماران اغلب چند هفته را در بیمارستان بستری میشوند و تحت درمان و ارزیابی تخصصی قرار میگیرند. اگر آنتیبادیها در بیماری با ویژگیهای بالینی شناخته شده یافت شوند، انسفالیت آنتیبادی LGI1/CASPR2 را میتوان با کاهش واکنش ایمنی که باعث التهاب میشود با استفاده از سرکوب سیستم ایمنی درمان کرد.
با این حال، هیچ مجموعه دارویی به تنهایی برتری خود را نسبت به سایرین ثابت نکرده است و تحقیقات در مورد درمانهای جدید یا بهینه در حال انجام است. با این وجود، اکثر پزشکان ترجیح میدهند از سرکوب سیستم ایمنی با استروئیدها (چه به صورت قرص و چه به صورت وریدی)، ایمونوگلوبولین داخل وریدی (یک فرآورده خونی که به صورت قطرهای به داخل ورید تزریق میشود) و/یا تعویض پلاسما (زمانی که مقداری از خون فرد از ورید گرفته میشود، از اجزای مختلف از جمله آنتیبادیها شسته میشود و سپس به صورت قطرهای به ورید بازگردانده میشود) استفاده کنند. همه این درمانها عوارض جانبی شناخته شدهای دارند و مزایای آنها باید در برابر عوارض جانبی احتمالی در بیماران مختلف سنجیده شود.
معمولاً پس از ترخیص از بیمارستان، به بیماران درمانهای استروئیدی قرصی بیشتری داده میشود. برخی از بیماران (بهویژه اگر پس از دور اول درمان فقط بهبودی نسبی داشته باشند) ریتوکسیماب دریافت میکنند، دارویی که سلولهای B تولیدکننده آنتیبادی را هدف قرار میدهد و به صورت تزریقی تجویز میشود.
درمان اغلب منجر به کاهش تشنجها و بهبود نسبی در گیجی و مشکلات حافظه میشود. بهبودها ممکن است ظرف چند روز پس از درمان مشاهده شوند یا در برخی موارد تنها پس از چند ماه قابل توجه باشند. درمان، معمولاً با قرصهای استروئیدی و/یا سایر درمانهای ایمنی (عوامل نگهدارنده استروئید)، ممکن است به مدت ۱ تا ۲ سال ادامه یابد. علاوه بر این، بیماران ممکن است داروهایی دریافت کنند که تشنجها را سرکوب میکنند (داروهای ضد تشنج).
عود بیماری
در بیشتر موارد (اگرچه ارقام دقیق هنوز مشخص نیست) انسفالیت آنتیبادی LGI1/CASPR2 عود نخواهد کرد. متأسفانه، در ۱۰ تا ۳۰ درصد موارد، ممکن است ماهها یا به ندرت سالها پس از بیماری اولیه، با بسیاری از علائم مشابه قبل (مانند تشنج، گیجی یا فراموشی) عود کند. هنوز مشخص نیست چه چیزی منجر به این عود میشود، اما معمولاً نیاز به درمانهای مکرر دارد که ممکن است از استروئیدهای داخل وریدی (متیل پردنیزولون داخل وریدی) تا تعویض پلاسما و ریتوکسیماب متغیر باشد.
پیشآگهی
پیشبینی خوب در نظر گرفته میشود. اکثر بیماران بهبود مییابند و بسیاری از عملکردهای قبلی خود را بازیابی میکنند. با این حال، اغلب مشکلات حافظه و شناختی مداوم و طیف وسیعی از عوارض جانبی ناشی از ایمونوتراپیها وجود دارد. همچنین، این خطر وجود دارد که بیماری در تقریباً ۲۵٪ از بیماران دوباره شعلهور شود. این معمولاً در چند ماه اول، اغلب با قطع درمان، مشاهده میشود. انسفالیت آنتیبادی LGI1 میزان مرگ و میر بسیار پایینی، در حدود کمتر از ۱٪، دارد.
منابع:
۱-https://aealliance.org/ae-types/lgi1-antibody-encephalitis/
۲- https://en.wikipedia.org/wiki/LGI1
۳- https://en.wikipedia.org/wiki/Limbic_encephalitis
۴- https://www.encephalitis.info/types-of-encephalitis/autoimmune-encephalitis/lgi1-caspr2-antibody-encephalitis/
۵- GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000108231 – Ensembl, May 2017
۶- GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000067242 – Ensembl, May 201
۷- “Human PubMed Reference: National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
۸- Mouse PubMed Reference: National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine
۹- Entrez Gene: LGI1 leucine-rich, glioma inactivated 1″.
۱۰- Ottman R, Risch N, Hauser WA, Pedley TA, Lee JH, Barker-Cummings C, Lustenberger A, Nagle KJ, Lee KS, Scheuer ML (May 1995). “Localization of a gene for partial epilepsy to chromosome 10q”. Nature Genetics. 10 (1): 56–۶۰. doi:10.1038/ng0595-56. PMC 2823475. PMID 7647791.
۱۱- Wilson MH, Puranam RS, Ottman R, Gilliam C, Limbird LE, George AL, McNamara JO (December 1998). “Evaluation of the alpha(2A)-adrenergic receptor gene in a heritable form of temporal lobe epilepsy”. Neurology. 51 (6): 1730–۱. doi:10.1212/wnl.51.6.1730. PMID 9855534. S2CID 85601127.
۱۲- Kalachikov S, Evgrafov O, Ross B, Winawer M, Barker-Cummings C, Martinelli Boneschi F, Choi C, Morozov P, Das K, Teplitskaya E, Yu A, Cayanis E, Penchaszadeh G, Kottmann AH, Pedley TA, Hauser WA, Ottman R, Gilliam TC (March 2002). “Mutations in LGI1 cause autosomal-dominant partial epilepsy with auditory features”. Nature Genetics. 30 (3): 335–۴۱. doi:10.1038/ng832. PMC 2606053. PMID 11810107.
۱۳- Ottman R, Winawer MR, Kalachikov S, Barker-Cummings C, Gilliam TC, Pedley TA, Hauser WA (April 2004). “LGI1 mutations in autosomal dominant partial epilepsy with auditory features”. Neurology. 62 (7): 1120–۶. doi:10.1212/01.wnl.0000120098.39231.6e. PMC 1361770. PMID 15079011.
۱۴- Nobile C, Michelucci R, Andreazza S, Pasini E, Tosatto SC, Striano P (April 2009). “LGI1 mutations in autosomal dominant and sporadic lateral temporal epilepsy”. Human Mutation. 30 (4): 530–۶. doi:10.1002/humu.20925. PMID 19191227. S2CID 25089540.
۱۵- Stagg CJ, Schott JM, Rosenthal CR, Schneider SA, Pettingill P, Pettingill R, Waters P, Thomas A, Voets NL, Cardoso MJ, Cash DM, Manning EN, Lang B, Smith SJ, Vincent A, Johnson MR (October 2013). “Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype”. Brain. 136 (Pt 10): 3151–۶۲. doi:10.1093/brain/awt212. PMID 24014519.
۱۶- Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, Schott JM, Armstrong RJ, S Zagami A, Bleasel A, Somerville ER, Smith SM, Vincent A (May 2011). “Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis”. Annals of Neurology. 69 (5): 892–۹۰۰. doi:10.1002/ana.22307. PMID 21416487. S2CID 13775077.
۱۷- Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L, Peles E, Buckley C, Lang B, Vincent A (September 2010). “Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia”. Brain. 133 (9): 2734–۴۸. doi:10.1093/brain/awq213. PMC 2929337. PMID 20663977.
۱۸- Fukata Y, Adesnik H, Iwanaga T, Bredt DS, Nicoll RA, Fukata M (September 2006). “Epilepsy-related ligand/receptor complex LGI1 and ADAM22 regulate synaptic transmission”. Science. 313 (5794): 1792–۵. Bibcode:2006Sci…313.1792F. doi:10.1126/science.1129947. PMID 16990550. S2CID 33024022.

