جدیدترین مطالب
مدیریت پیشگیرانه عفونت هپاتیت B و سل در بیماران مبتلا به MS هنگام انتقال از ناتالیزومب به مهارکنندههای CD20: گزارش یک مورد
نویسندگان:
دکتر سعید شاه بیگی: متخصص نورولوژی فلوشیپ ام اس و انسفالیت های التهابی
دکتر پیام طبرسی: فوق تخصص عفونی، مرکز تحقیقات اپیدمیولوژی و سل دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی
دکتر ایوب غفوریان: فوق تخصص گوارش و کبد بزرگسالان .استادیار دانشگاه شهید بهشتی. بیمارستان خاتمالانبیا
چکیده
بیمار ۳۶ ساله مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (MS) که تحت درمان با ناتالیزوماب (تایسابری) بود، به دلیل افزایش تیتر آنتیبادی JCV (۲.۲) و ریسک بالای PML، کاندیدای تغییر درمان به مهارکننده CD20 (اکرلیزوماب) شد. در غربالگریهای عفونی پیش از تغییر دارو، تستهای سل (PPD با ۲۵ میلیمتر و IGRA) هر دو مثبت گزارش شدند که نشاندهنده عفونت سل نهفته (LTBI) بود. همچنین در بررسی سرولوژی هپاتیت، HBsAg منفی، اما HBcAb مثبت گزارش گردید که بیانگر عفونت قبلی و تحلیلرفته HBV با حضور cccDNA در سلولهای کبدی است.
با توجه به اینکه مهارکنندههای CD20 با تخلیه سلولهای B، سیستم ایمنی را بهشدت سرکوب میکنند، خطر فعالسازی مجدد سل نهفته و هپاتیت B در این بیماران بسیار بالا است. بر اساس گایدلاینهای معتبر، برای بیمار درمان پیشگیرانه همزمان با ایزونیازید (۳۰۰ میلیگرم روزانه) برای سل نهفته و تنوفوویر آلافنامید (TAF با دوز ۲۵ میلیگرم روزانه) برای پیشگیری از فعالسازی هپاتیت B آغاز گردید.
کلمات کلیدی
مولتیپل اسکلروزیس (MS)، ناتالیزوماب، مهارکنندههای CD20، اکرلیزوماب، سل نهفته (LTBI)، هپاتیت B، HBcAb، فعالسازی مجدد ویروسی، تنوفوویر آلافنامید (TAF)، ایزونیازید، پروفیلاکسی پیشگیرانه، PML، غربالگری عفونی
مقدمه
بیماری ۳۶ ساله، مبتلا به بیماری (MS) که تحت پیگیری در کلینیک نورولوژی ما قرار داشت و از داروی تایسابری (ناتالیزوماب) استفاده مینمود، جهت بررسی دورهای مراجعه کرد. در بررسیهای اخیر، تیتر آنتیبادی JCV بیمار مقدار ۲.۲ را نشان داد که با توجه به افزایش ریسک PML، تصمیم بر آن شد تا درمان بیمار از تایسابری به داروهای مهارکننده CD20 (Ocrelizumab) تغییر یابد.
در ارزیابیهای عفونی پیش از تغییر دارو نتایج زیر به دست آمد:
– بررسی توبرکولوز: تست PPD با مقدار ۲۵ میلیمتر و تست IGRA هر دو مثبت گزارش شدند (نشاندهنده TB نهفته).
– پروفایل کبدی : سطوح SGOT و SGPT در محدوده نرمال بودند.
نتایج serology برای هپاتیت B و C به شرح زیر بود:
– HBsAg: Negative (0.16)
– HBcAb: Reactive (2.7)
– HCV Ab: Negative (0.14)
– وضعیت ایمنی آنتیبادی واریسلا (Anti VZV IgG) مثبت و در سطح بالا بود (>۱۵۰۰).
– HIV 1-2 منفی بود.
– درصد سلولهای B: مقادیر CD19 برابر با ۱۳.۵٪ و CD20 برابر با ۱۴.۸٪ گزارش گردید.
مدیریت و بحث (Management & Discussion)
تحلیل وضعیت مثبت بودن PPD و IGRA (مدیریت سل نهفته)
مثبت بودن همزمان PPD (در این مورد ۲۵ میلیمتر) و تست IGRA نشاندهنده ” عفونت سل نهفته” (Latent Tuberculosis Infection – LTBI) است. در این وضعیت، باکتری Mycobacterium tuberculosis در بدن حضور دارد اما توسط سیستم ایمنی (به ویژه ماکروفاژها و لنفوسیتهای T) در گرانولومهای ریوی یا خارج ریوی مهار شده است و بیمار علائمی از بیماری فعال ندارد.
ریسک فعال شدن پس از مهارکنندههای CD20:
داروهای مهارکننده CD20 (مانند Ocrelizumab یا Rituximab) با حذف گسترده سلولهای B، نه تنها بر روی تولید آنتیبادی اثر میگذارند، بلکه از طریق تعدیل پاسخهای التهابی و تداخل در تعاملات سلولهای B و T، میتوانند تعادل ایمونولوژیک را به هم بزنند. این کاهش پاسخ ایمنی، ” سدهای دفاعی” گرانولومها را تضعیف کرده و اجازه میدهد باکتریهای نهفته دوباره فعال شده و منجر به ” سل فعال” (Active TB) شوند که میتواند به صورت میلیاری یا منسجم (Miliary or Disseminated) ظاهر شود و مرگبار باشد.
پروفیلاکسی دارویی پیشنهادی
طبق گایدلاینهای جهانی، بیمارانی که LTBI مثبت دارند و قرار است درمانهای سرکوبکننده سیستم ایمنی را شروع کنند، باید تحت درمان پیشگیرانه قرار گیرند.
گزینههای رایج عبارتند از:
-ایزونیازید (INH): به مدت ۶ تا ۹ ماه.
-ترکیب ریفامپین و ایزونیازید بهویژه در موارد خاص یا مدت کوتاهتر
-Rifapentine در پروتکلهای جدیدتر ( رژیمهای کوتاه مدت هفتگی ).
نکته: شروع این درمان باید پیش از شروع اولین دوز مهارکننده CD20 یا همزمان با آن صورت گیرد.
تحلیل وضعیت مثبت بودن HBc Ab و هپاتیت نهفته
در بررسی نتایج آزمایشگاهی، بیمار دارای وضعیت HBcAb مثبت در عین منفی بودن HBsAg بود. این وضعیت نشاندهنده عفونت گذشته و به ظاهر تحلیل رفته (Resolved HBV Infection) است. با این حال، استفاده از داروهای مهارکننده CD20 که منجر به تخلیه گسترده سلولهای B و سرکوب سیستم ایمنی میشوند، ریسک بازگشت (Reactivation) ویروس HBV را به شدت افزایش میدهد.
مطابق با پروتکلهای جدید انجمن بیماریهای عفونی آمریکا (IDSA) و انجمن کبد اروپا (EASL)، تمامی بیمارانی که کاندیدای درمان با مهارکنندههای CD20 هستند و دارای آنتیبادی HBcAb مثبت میباشند (حتی در صورت منفی بودن HBsAg)، باید تحت پروفیلاکسی ضد ویروسی قرار گیرند تا از فعال شدن مجدد بیماری کبدی پیشگیری شود.
معنای کاربردی مثبت شدن Anti-HBc Ab (مارکر کلیدی)
آنتیبادی هسته هپاتیت B یا Anti-HBc Ab، اولین مارکری است که پس از مواجهه با ویروس HBV ظاهر میشود و برخلاف Anti-HBs (که نشاندهنده ایمنی است)، Anti-HBc نشاندهنده ” سابقه مواجهه با ویروس” است.
کاربرد در وضعیت HBsAg Negative
وقتی HBsAg (آنتیژن سطحی) منفی است، اما Anti-HBc Ab مثبت است، ما با وضعیت ” عفونت تحلیلرفته” (Resolved HBV Infection) رو به رو هستیم. اما نکته حیاتی اینجاست: ویروس HBV هرگز به طور کامل از کبد حذف نمیشود. فرمی از DNA ویروسی به نام cccDNA (covalently closed circular DNA) در هسته سلولهای کبدی باقی میماند و مانند یک ” خواب فعال” در انتظار فرصت است.
گزینههای رایج عبارتند از:
ریسک بالینی
در شرایط عادی، سیستم ایمنی ( بهویژه سلولهای B و T) این cccDNA را مهار میکند. اما با شروع درمانهای B-cell depleting (مانند زاکرل)، این مهار از بین میرود و ویروس میتواند با سرعت زیاد تکثیر شده و منجر به “هپاتیت شدید حاد” (Fulminant Hepatitis) یا نارسایی کبدی شود. بنابراین، HBcAb مثبت، یک “هشدار قرمز” برای هر نورولوژیست است که حتی در صورت منفی بودن HBsAg، بیمار در معرض ریسک فعال شدن ویروس قرار دارد.
داروهای پروفیلاکسی هپاتیت B
در بیماران MS که کاندیدای مهارکنندههای CD20 هستند، هدف از پروفیلاکسی، سرکوب هرگونه تکثیر احتمالی cccDNA است.
داروهای انتخابی (NRTIs)
در حال حاضر، داروهای مهارکننده معکوس ترانس کریپتاز نوکلئوتیدی (NRTIs) استاندارد طلایی هستند.
الف) Tenofovir Alafenamide (TAF)؛ انتخاب اول
مکانیسم: TAF یک پرو- دارو است که با کارایی بسیار بالا وارد سلولهای کبدی شده و سریعتر از فرم قدیمی خود ( TDF ) به فرم فعال خود تبدیل میشود.
– مزایا: به دلیل دوز پایینتر (مثلاً ۲۵ میلیگرم در روز)، اثرات جانبی روی تراکم استخوان و توابع کلیه (Creatinine Clearance) به مراتب کمتر از نسل قبلی (TDF) است. این موضوع در بیماران MS که ممکن است داروهای استروئیدی مصرف کرده باشند و ریسک استئوپروز دارند، بسیار حیاتی است.
– کاربرد: ایدهآل برای پروفیلاکسی طولانیمدت.
ب) Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) :
– نسل قدیمیتر است. هرچند بسیار مؤثر است، اما ریسک نکروز توبولار کلیه و کاهش تراکم استخوانی را دارد. در صورت در دسترس نبودن TAF، جایگزین میشود اما نیازمند مانیتورینگ دقیق کلیه است.
ج) Entecavir (ETV):
یک داروی بسیار قوی با قدرت سرکوب بالای ویروس.
– نکته: در برخی موارد ریسک مقاومت دارویی در صورت وجود عفونت فعال بیشتر است، اما برای پروفیلاکسی در بیماران ایمونوسوپرس یک گزینه معتبر است.
بر این اساس، برای بیمار مذکور درمان با Tenofovir Alafenamide (TAF) با دوز ۲۵ میلیگرم و ایزونیازید ۳۰۰ میلی گرم در روز آغاز گردید.
نتیجهگیری
غربالگری دقیق بیماری سل و مارکرهای هپاتیت B، به ویژه HBcAb، پیش از شروع درمانهای B-cell depleting در بیماران MS حیاتی است. نادیده گرفتن وضعیت “Sero-positive” برای HBcAb میتواند منجر به عوارض شدید کبدی در اثر بازگشت ویروس شود.
