جدیدترین مطالب
تظاهرات شناختی و رفتاری در نورو- بهجت پارانشیمال با درگیری تالاموس و عقده‌های قاعده‌ای: گزارش یک مورد
نویسندگان:
دکتر سعید شاه بیگی۱ ، دکتر بهروز نوابی نیا۲
۱. متخصص بیماری‌های مغز و اعصاب، فلوشیپ نوروایمونولوژی، کانادا
۲. فوق تخصص روماتولوژی
چکیده
مقدمه
بیماری بهجت (Behçet’s disease; BD) یک بیماری التهابی سیستمیک با درگیری عروقی است که در بخشی از بیماران می‌تواند سیستم عصبی مرکزی را نیز درگیر کند. نورو-بهجت (Neuro-Behçet’s disease; NBS) از نظر بالینی به دو الگوی عمده پارانشیمال و غیرپارانشیمال تقسیم می‌شود. درگیری پارانشیمال اغلب ساقه مغز را درگیر می‌کند، اما تالاموس و عقده‌های قاعده‌ای نیز از محل‌های شناخته‌شده درگیری هستند. درگیری این شبکه‌های عمقی مغز می‌تواند با اختلالات شناختی، اجرایی و رفتاری همراه باشد.
گزارش مورد
مردی ۲۶ ساله با سابقه سه‌ساله بیماری بهجت و تظاهرات کلاسیک شامل آفت‌های دهانی و ژنیتال، پس از قطع خودسرانه درمان با adalimumab، دچار عود فعالیت بیماری شد. بیمار متعاقباً تحت درمان با cyclophosphamide وریدی قرار گرفت. با وجود کنترل نسبی برخی تظاهرات سیستمیک، به‌تدریج علائم نورولوژیک شامل کاهش حافظه کوتاه‌مدت، اختلال عملکردهای اجرایی و تغییرات رفتاری ایجاد شد. MRI مغز در توالی‌های T2/FLAIR ضایعات هیپرسیگنال در عقده‌های قاعده‌ای دوطرفه و تالاموس راست را نشان داد و یافته‌هایی مشکوک به درگیری نواحی brainstem نیز مشاهده شد. MRI نخاع فاقد یافته پاتولوژیک بود.
با توجه به سابقه مستند بیماری بهجت، تظاهرات نورولوژیک و الگوی درگیری deep gray matter و brainstem، تشخیص parenchymal Neuro-Behçet’s disease مطرح شد.
نتیجه‌گیری
در بیماران مبتلا به بیماری بهجت، ظهور اختلالات شناختی، رفتاری یا تغییرات شخصیتی باید احتمال درگیری CNS را مطرح کند. درگیری brainstem و deep gray matter، به‌ویژه در زمینه بالینی مناسب، می‌تواند از یافته‌های مهم در حمایت از تشخیص NBS باشد. با این حال، MRI و یافته‌های بالینی به‌تنهایی همیشه اختصاصی نیستند و افتراق NBS از سایر بیماری‌های التهابی CNS، به‌ویژه MS، MOGAD و NMOSD، نیازمند ارزیابی جامع بالینی، تصویربرداری و CSF است. در موارد شدید یا مقاوم به درمان، استفاده از درمان‌های هدفمند باید بر اساس شدت بیماری و شواهد موجود، که عمدتاً از مطالعات مشاهده‌ای و سری موارد حاصل شده‌اند، مورد تصمیم‌گیری قرار گیرد.
کلمات کلیدی
Behçet’s disease؛ Neuro-Behçet؛ Parenchymal Neuro-Behçet؛ basal ganglia؛ thalamus؛ brainstem؛ cognitive dysfunction؛ behavioral changes؛ MRI
مقدمه
بیماری بهجت یک بیماری التهابی سیستمیک مزمن و عودکننده است که می‌تواند عروق با اندازه‌های مختلف را درگیر کند و طیفی از تظاهرات مخاطی، پوستی، چشمی، مفصلی، عروقی و عصبی ایجاد نماید. درگیری سیستم عصبی در این بیماری، که تحت عنوان نورو-بهجت شناخته می‌شود، یکی از جدی‌ترین عوارض بیماری محسوب می‌شود.
NBS را می‌توان از نظر بالینی به دو گروه عمده تقسیم کرد:
۱. Parenchymal Neuro-Behçet
۲. Non-parenchymal Neuro-Behçet
فرم پارانشیمال شایع‌ترین الگوی درگیری CNS در بسیاری از سری‌های منتشر شده است و عمدتاً با التهاب و آسیب بافت عصبی در ارتباط است. ساقه مغز، به‌ویژه pons و ناحیه Mesodiencephalic، از مهم‌ترین محل‌های درگیری هستند. با این حال، درگیری basal ganglia، thalamus و سایر ساختارهای عمقی نیز گزارش شده است. اهمیت بالینی این موضوع در آن است که درگیری شبکه‌های cortico-striato-thalamo-cortical و ارتباطات تالاموکورتیکال می‌تواند با اختلال در توجه، عملکرد اجرایی، انگیزش، حافظه و رفتار همراه شود.
از سوی دیگر، تشخیص NBS در برخی موارد دشوار است؛ زیرا بخشی از الگوهای MRI و تظاهرات بالینی آن می‌توانند با سایر بیماری‌های التهابی و دمیلینه‌کننده CNS، به‌ویژه Multiple Sclerosis، همپوشانی داشته باشند.
در این مقاله، یک مورد NBS پارانشیمال با درگیری deep gray matter و تظاهرات برجسته شناختی و رفتاری گزارش می‌شود و نکات مهم افتراق آن از سایر بیماری‌های التهابی CNS مورد بحث قرار می‌گیرد.
گزارش مورد
شرح حال
بیمار مردی ۲۶ ساله بود که سه سال پیش، با توجه به وجود آفت‌های دهانی و ژنیتال عودکننده و سایر تظاهرات بالینی سازگار، تشخیص بیماری بهجت برای وی مطرح و درمان آغاز شده بود. درمان اولیه با adalimumab انجام شد و بیمار پاسخ بالینی بسیار خوبی نشان داد.
با این حال، بیمار پس از چند ماه درمان را به‌صورت خودسرانه قطع کرد و متعاقب آن عود برخی تظاهرات سیستمیک بیماری، به‌ویژه علائم پوستی، مشاهده شد. در ادامه، به دلیل شدت و تداوم فعالیت بیماری، بیمار تحت درمان با cyclophosphamide وریدی قرار گرفت.
با وجود کنترل نسبی تظاهرات سیستمیک، بیمار به‌تدریج دچار علائم عصبی شد. تظاهرات اصلی شامل:
کاهش حافظه کوتاه مدت
اختلال در عملکردهای اجرایی
کاهش توانایی انجام برخی فعالیت‌های پیچیده
تغییرات رفتاری و شخصیتی
بود.
شروع تدریجی این علائم در زمینه بیماری بهجت فعال، احتمال درگیری CNS را مطرح کرد.
یافته‌های پاراکلینیکی
MRI مغز
در MRI مغز، در تصاویر T2 و FLAIR، ضایعات هیپرسیگنال در basal ganglia دو طرفه و یک ضایعه در thalamus راست مشاهده شد. همچنین در تصاویر، یافته‌هایی مشکوک به درگیری نواحی pons/midbrain مشاهده شد. MRI نخاع فاقد یافته پاتولوژیک قابل‌توجه بود. الگوی درگیری deep gray matter، به‌ویژه همراهی basal ganglia و thalamus با یافته‌های brainstem، در زمینه بالینی این بیمار با الگوی شناخته‌شده‌ای از parenchymal Neuro-Behçet سازگار بود.
ضایعه هیپرسیگنال در تالاموس و بازال گانگلیون که تایید درگیری ماده خاکستری عمقی و علت Subcortical Cognitive dysfunction و اختلال حافظه را توجیه می کند. ضایعه هیپرسیگنال مشکوک در ناحیه Pons و Midbrain که علامت مهمی بر علایم رادیولوژی کلاسیک نوروبجت و علت علائم پسودوبولبار و اختلالات حرکتی است. در ناحیه کورتکس (Cortex) حفظ سیگنال طبیعی در پوسته مغز تایید این نکته که تخریب در لایه‌های زیرقشری است، نه در پوسته (Subcortical vs Cortical).
تشخیص
با توجه به:
۱. وجود بیماری بهجت سیستمیک مستند؛
۲. ایجاد یک سندرم نورولوژیک جدید شامل اختلال شناختی و رفتاری؛
۳. وجود ضایعات پارانشیمال CNS؛
۴. درگیری basal ganglia و thalamus؛
۵. یافته‌های مشکوک به درگیری brainstem؛
۶. و سیر بالینی بیماری،
تشخیص Parenchymal Neuro-Behçet’s disease مطرح شد.
در این بیمار، درگیری deep gray matter احتمالاً نقش مهمی در ایجاد اختلالات شناختی و رفتاری داشته است.
بحث
۱. الگوهای اصلی درگیری عصبی در بیماری بهجت
درگیری عصبی در Behçet را می‌توان به‌طور کلی به دو phenotype اصلی تقسیم کرد:
الف- Parenchymal NBS: درگیری پارانشیمال شایع‌ترین فرم NBS است و معمولاً به صورت ضابعات التهابی در CNS تظاهر می‌کند. مهم‌ترین محل‌های درگیری عبارت‌اند از:
• brainstem
• mesodiencephalic junction
• pons
• midbrain
• pontobulbar region
• basal ganglia
• thalamus
• cerebral hemispheres
درگیری brainstem از شناخته شده‌ترین الگوهای NBS است.
ب- Non-parenchymal NBS: این گروه عمدتاً شامل اختلالات عروقی و مننژیال است که مهم‌ترین تظاهرات آن‌ها می‌تواند cerebral venous thrombosis (CVT) باشد.
بنابراین، در بیماری بهجت همراه با علائم عصبی، بررسی عوارض عروقی نیز اهمیت ویژه‌ای دارد.
۲. چرا درگیری basal ganglia و thalamus مهم است؟
Basal ganglia و thalamus بخشی از شبکه‌های پیچیده‌ای هستند که در تنظیم:
• executive function
• attention
• motivation
• memory
• affect
• behavioral control
نقش دارند. به همین دلیل، ضایعات این مناطق می‌توانند با subcortical cognitive dysfunction همراه شوند.
در بیمار حاضر، وجود اختلال حافظه، اختلال عملکرد اجرایی و تغییرات رفتاری در کنار ضایعات deep gray matter، از نظر neuroanatomical قابل توجیه است. البته نباید یک رابطه ساده و قطعی بین «یک ضایعه» و «یک اختلال شناختی» برقرار کرد؛ عملکرد شناختی حاصل تعامل شبکه‌های گسترده cortical-subcortical است و شدت علائم می‌تواند تحت تأثیر محل، اندازه، تعداد ضایعات و درگیری شبکه‌های ارتباطی قرار گیرد.
۳. افتراق Neuro-Behçet از Multiple Sclerosis
یکی از مهم‌ترین چالش‌های تشخیصی در بیماران جوان مبتلا به بیماری‌های التهابی CNS، افتراق NBS از MS است.
اگرچه برخی الگوهای MRI در این دو بیماری همپوشانی دارند، چند ویژگی می‌توانند به افتراق کمک کنند.
یافته‌هایی که بیشتر به نفع NBS هستند:
• وجود Behçet سیستمیک مستند
• oral/genital aphthosis
• uveitis یا سایر manifestations سیستمیک
• درگیری prominent brainstem
• ضایعات large یا confluent در brainstem
• درگیری mesodiencephalic junction
• درگیری basal ganglia و thalamus
• cerebral venous thrombosis
یافته‌هایی که بیشتر به نفع MS هستند:
• periventricular lesions
• Dawson’s fingers
• cortical/juxtacortical lesions با morphology تیپیک
• spinal cord lesions با الگوی مناسب
• dissemination in space/time مطابق معیارهای تشخیصی
• CSF-specific oligoclonal bands
• kappa free light chain elevation
• Central Vein Sign در درصد بالایی از ضایعات
با این حال، هیچ‌یک از یافته‌های منفرد فوق به‌تنهایی pathognomonic نیست.
به خصوص brainstem lesion یا basal ganglia lesion به‌تنهایی برای تشخیص NBS کافی نیست.
جدول: ویژگی نورو-بهجت (NBS) / مالتیپل اسکلروز (MS)
۴. جایگاه Central Vein Sign در افتراق NBS و MS
Central Vein Sign یا CVS یک biomarker تصویربرداری است که ارتباط ضایعات MS با وریدهای مرکزی را نشان می‌دهد. مطالعات مقایسه‌ای نشان داده‌اند که نسبت ضایعات CVS-positive در MS معمولاً بیشتر از بسیاری از inflammatory CNS vasculopathies است. بنابراین در بیمارانی که افتراق MS و NBS دشوار است، CVS می‌تواند اطلاعات تشخیصی ارزشمندی فراهم کند. با این حال، مشاهده CVS در یک یا چند ضایعه به‌تنهایی تشخیص MS را اثبات نمی‌کند.
۵. اهمیت CSF در differential diagnosis
CSF می‌تواند اطلاعات تکمیلی مهمی فراهم کند در parenchymal NBS، افزایش WBC و protein در CSF نسبتاً شایع است، اگرچه الگو متغیر است. در MS، وجود CSF-restricted oligoclonal bands و افزایش IgG index از یافته‌های مهم است و در معیارهای جدید، kappa free light chain ( KFLC) نیز به‌عنوان biomarker تشخیصی مطرح شده است. بنابراین در موارد مشکوک به NBS، به‌ویژه هنگامی که MRI با MS overlap دارد، بررسی موارد زیر می‌تواند مفید باشد:
• Cell count and differential
• Protein
• Glucose
• OCB
• IgG index
• kappa free light chain، در صورت دسترسی
۶. سایر تشخیص‌های افتراقی
در یک بیمار جوان با brainstem/deep gray matter lesions، differential diagnosis نباید به NBS و MS محدود شود. بر اساس phenotype بالینی و MRI باید موارد زیر نیز در نظر گرفته شوند:
MOG-associated disease (MOGAD)
MOGAD می‌تواند با brainstem-predominant disease تظاهر کند و در موارد atypical باید serum MOG-IgG با cell-based assay بررسی شود.
AQP4-positive NMOSD
به‌خصوص در صورت وجود optic neuritis، myelitis یا area postrema syndrome، AQP4-IgG باید بررسی شود.
CLIPPERS
در صورت وجود punctate/curvilinear gadolinium enhancement در pons و cerebellar peduncles باید مطرح شود.
عفونت و rhombencephalitis
در صورت وجود تب، علائم سیستمیک یا CSF التهابی قابل‌توجه، infectious rhombencephalitis، به‌خصوص Listeria، باید مورد توجه قرار گیرد.
Cerebral venous thrombosis در بیماران مبتلا به Behçet، CVT اهمیت ویژه دارد و باید بر اساس clinical presentation و MRV/CTV بررسی شود.
بیماری‌های التهابی و نئوپلاستیک
در صورت وجود lesion expansile، mass effect، enhancement غیرمعمول یا progression نامتناسب، تشخیص‌های infiltrative/neoplastic باید بررسی شوند.
۷. درمان
درمان NBS به phenotype، شدت بیماری و وجود درگیری پارانشیمال یا عروقی بستگی دارد.
در حمله حاد parenchymal NBS، high-dose intravenous corticosteroid درمان اولیه متداول است و پس از کنترل حمله، tapering و درمان immunosuppressive maintenance بر اساس شرایط بیمار در نظر گرفته می‌شود.
در موارد شدید یا مقاوم به درمان، داروهای immunosuppressive و biologic therapies ممکن است مورد استفاده قرار گیرند. Anti-TNF agents، به‌ویژه infliximab، در موارد refractory NBS شواهد امیدوار کننده‌ای دارند.
Rituximab نیز در برخی بیماران مبتلا به NBS مقاوم، در گزارش‌های موردی و سری‌های کوچک با پاسخ درمانی همراه بوده است؛ با این حال، بر اساس شواهد موجود، نباید آن را به‌عنوان درمان استاندارد و قطعی همه موارد NBS معرفی کرد.
در بیمار حاضر، با توجه به تداوم یا پیشرفت علائم علی‌رغم درمان قبلی، تغییر استراتژی immunosuppressive و بررسی درمان targeted می‌تواند قابل طرح باشد و انتخاب دارو باید با درنظرگرفتن phenotype بیماری، پاسخ به درمان قبلی، comorbidityها و نظر مشترک نورولوژیست و روماتولوژیست انجام شود.
۸. نکته مهم درباره شکست درمان با cyclophosphamide
عدم بهبود علائم پس از cyclophosphamide به‌تنهایی برای تشخیص refractory NBS کافی نیست.
برای تعریف بیماری مقاوم به درمان، بهتر است شواهدی از یکی یا بیشتر از موارد زیر وجود داشته باشد:
• ادامه یا تشدید علائم بالینی
• ایجاد neurological deficit جدید
• ظهور ضایعات جدید در MRI
• افزایش اندازه یا enhancement ضایعات
• عدم کنترل التهاب با یک دوره کافی و مناسب درمان
همچنین باید residual neurological deficit از ongoing inflammatory activity تفکیک شود؛ زیرا وجود deficit پایدار لزوماً به معنای فعال بودن بیماری نیست.
۹. آیا این بیمار ممکن است همزمان MS داشته باشد؟
این سؤال در بیماران مبتلا به Behçet اهمیت دارد.
وجود Behçet نباید باعث شود هر ضایعه CNS به‌طور خودکار به NBS نسبت داده شود.
در بیماری که:
• MRI دارای periventricular/juxtacortical lesions تیپیک MS باشد،
• dissemination in space/time مطابق معیارهای MS وجود داشته باشد،
• CVS در درصد بالایی از ضایعات مثبت باشد،
• OCB یا kFLC به نفع MS باشد،
باید MS concomitant with Behçet یا یک بیماری دمیلینه‌کننده مستقل را نیز در نظر گرفت.
بنابراین تشخیص NBS باید بر اساس clinical phenotype + systemic Behçet + MRI pattern + CSF + exclusion of alternative diagnoses انجام شود.
🎯 نتیجه‌گیری
نورو-بهجت یکی از عوارض مهم و بالقوه ناتوان‌کننده بیماری بهجت است. اگرچه brainstem شناخته‌شده‌ترین محل درگیری پارانشیمال NBS است، درگیری deep gray matter از جمله basal ganglia و thalamus نیز می‌تواند رخ دهد.
درگیری این شبکه‌ها ممکن است با اختلالات شناختی، اجرایی و رفتاری همراه شود و در برخی بیماران حتی این علائم ممکن است نخستین تظاهر بالینی درگیری CNS باشند. در بیمار معرفی‌شده، همراهی بیماری بهجت مستند با اختلالات شناختی و رفتاری و وجود ضایعات basal ganglia، thalamus و احتمالاً brainstem، تشخیص parenchymal Neuro-Behçet’s disease را مطرح می‌کند. با این حال، در بیماران جوان مبتلا به Behçet که دچار ضایعات CNS می‌شوند، نباید تشخیص NBS را صرفاً بر اساس وجود brainstem lesion یا یک محل خاص در MRI قطعی کرد. افتراق از MS، MOGAD، NMOSD، CLIPPERS، عوارض عروقی و بیماری‌های عفونی یا نفوذی نیازمند ارزیابی جامع است.
در این زمینه، MRI با protocol مناسب، CSF، OCB، kappa free light chain و در موارد مناسب biomarkers تصویربرداری مانند Central Vein Sign می‌توانند به افزایش دقت تشخیصی کمک کنند.
📢 پیام اصلی این گزارش آن است که تغییرات شناختی و رفتاری در بیمار مبتلا به Behçet باید به‌عنوان یک علامت بالقوه درگیری CNS جدی گرفته شود و بررسی نورولوژیک و تصویربرداری مناسب بدون تأخیر انجام گیرد.
Cognitive and Behavioral Manifestations in Parenchymal Neuro-Behçet with Thalamic and Basal Ganglia Involvement: A Case Report
Dr. Abdullah Karimi¹, Dr. Sedigheh Rafiei Tabatabaei²
۱. Professor of Pediatric Infectious Diseases, Pediatric Infectious Research Center, Child Health Research Institute, Shahid Beheshti University of Medical Sciences
۲. Professor of Pediatric Infectious Diseases, Pediatric Infectious Research Center, Child Health Research Institute, Shahid Beheshti University of Medical Sciences
Abstract
Treatment with anti-CD20 antibodies such as rituximab, ocrelizumab, and ofatumumab, although effective in controlling neurologic autoimmune diseases and B-lymphocyte malignancies, impairs the humoral immune response by destroying mature B cells and creates serious challenges in vaccination. Studies have shown that during treatment, the antibody response to vaccines is severely reduced (in one study, only 11.9% of patients achieved a protective titer against COVID-19), but the T-cell response is largely preserved. Therefore, inactivated vaccines are safe and partially effective in these patients, while live attenuated vaccines such as varicella and MMR are absolutely contraindicated during treatment. All clinical guidelines emphasize pre-treatment screening for VZV, hepatitis B, and COVID-19, and it is recommended that inactivated vaccines be administered at least 2 weeks and live vaccines at least 4 weeks before starting treatment. In VZV-IgG-negative patients, two doses of live varicella vaccine are administered before treatment, and after immunity is established, the recombinant Shingrix vaccine can be injected. In VZV-IgG-positive patients, the Shingrix vaccine, which is non-live, can be used even during treatment and is preferably injected 4 weeks before the next dose of the drug. After starting treatment, live vaccines should be delayed at least 6 months after the last dose of the drug and until B cells return to more than 40 cells per microliter. It is also emphasized that the Shingrix vaccine is not effective in VZV-IgG-negative patients, and immunity must first be established with the live varicella vaccine. Overall, managing vaccination in these patients requires an individualized approach and precise timing, and the key principles include pre-treatment screening, completion of live vaccines before treatment, and delaying them until humoral immune function returns.
Keywords
Anti-CD20 monoclonal antibodies, vaccination, varicella-zoster virus (VZV), humoral immunity, T-cell response, live attenuated vaccine, inactivated (recombinant) vaccine, immunosuppression, golden window (pre-treatment), B-cell reconstitution.
